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浙江明州康复医院:高压氧在重症康复应用的理论基础

发布时间:2023-04-28 12:15

随着重症康复医学的快速发现,新理论和新方法也不断涌现,较多学者认为重症康复的概念已不局限在某一个专科,而是更加重视危重症疾病的病理生理学特点,采用多学科合作的新的医疗体系,更加强调脏器康复、躯体康复和心理康复的新理念。随着高压舱内专用呼吸机的应用,高压氧与机械通气的合二为一,将快速推动重症康复医学的发展。

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高压氧在脑复苏的病理生理学研究

快速脑复苏的成功需要充足的高能磷酸盐供应。主要需要三磷酸腺嘌呤(ATP)。呼吸酶链嵌在线粒体的膜间间隙(IMS)内膜中,电子输送系统(ETS)利用三羧酸循环为ATP的生产提供电子能量。实际上,ETS是由四个相连的呼吸,酶复合物I-IV组成,氧与细胞色素aa3结合,ETS复合物(复合物IV)为呼吸酶链提供动力,通过内膜将氢离子(H+)输送到IMS,以丰富IMS的H+供应。这个H+为静/转子微型机器酶为ATP合酶(复合体V)提供动力,细胞色素aa3氧化还原状态与总ATP水平相关。氧气也可认为是一种药物,它有一个剂量反应曲线,合适的HBOT的时长和压力可有效减少患者氧债(或ATP债),是目前研究的热点。轻度缺血/缺氧和ATP耗损似乎主要影响线粒体,特别是在再灌注期,超急性(损伤后少于或3小时)、急性(损伤后 48小时)、亚急性(损伤后49小时到1个月)和慢性(损伤后大于1个月)。导致不同时间段的缺血/缺氧程度不同,且分布在大脑的不同区域。严重血流量减少的主要损伤是导致ATP衰竭、膜离子泵失效、细胞肿胀和最终坏死(Borgens and Liu-Snyder 2012)。继发性损伤会导致早期电复极化损伤(Borgens and Snyder 2012),随后是炎症过程,其中的一个组成部分是再灌注损伤(Pundik et al.)。线粒体膜超极化引起活性氧物种的爆发,通过细胞内信号机制引发凋亡级联反应(Sanderson et al. 2013)。随后更严重的缺血/缺氧表现出异质性脑损伤。

另一方面,昏迷是由双侧大脑皮质、脑干近端(网状激活系统)或两者的弥漫性破坏(功能或解剖)引起的各种脑损伤引起的一种神经状态(Rossor 1993)。昏迷的特征是觉醒水平的改变,范围从轻度嗜睡到深度昏迷,并根据一些量表进行分级,其中最著名的是格拉斯哥昏迷量表(Teasdale and Jennett 1974)。在稍后回顾的研究中,昏迷通常指的是更严重的连续体末端无反应、姿势和神经植物性体征。由于缺乏对确切的病理靶点及其氧敏感性的认识,HBO在急性全球缺血/缺氧时变得复杂。据推测,缺血后低灌注可能导致蛋白质合成受阻(Siesjö et al. 1995)。研究表明颅脑损伤患者早期高压氧治疗(HBOT),可明显提高远期预后质量,对暂不能脱机患者应在损伤后48h带呼吸机HBOT。心肺复苏早期HBOT临床证明远期效果明显,专家建议各种原因引起的心肺复苏后急性脑功能障碍患者可考虑选择包含HBOT的综合治疗,早期带呼吸机HBOT效果更佳。

高压氧治疗(HBOT)在外伤性颅脑损伤(TBI)中的应用己有40余年的历史, 高压氧(HBO)在神经外科中的应用研究不断发展。许多研究已确认HBO治疗TBI脑水肿和促进脑细胞恢复的疗效,临床医生在脑病理学研究中使用HBOT的不确定性已经得到了解决。

中枢神经系统损伤涉及面广和复杂,包括缺氧和充血、细胞完整性、血液流动、酶的破坏和新陈代谢。因此,不仅多模式治疗对中枢神经系统创伤至关重要,而且必须仔细监测特定的效果。目前治疗TBI的重点研究颅内病变的控制,努力创造一种环境,使受伤的大脑能够愈合,并/或防止逐渐发展的损伤。近年来,在高氧状态下的动物和临床研究中,包括HBOT严重颅脑损伤有很好的应用前景。事实上HBOT的并发症很少见,而且是可逆的。

重型颅脑损伤那些受伤的大脑区域由于创伤而缺血,被称为缺血半暗区(ischemic penumbra),这是坏死细胞中心核心周围的区域,这些组织没有得到足够的氧气来维持正常的功能,但确实得到了足够的氧气来维持细胞的完整性,这些脑细胞被描述为抑制、冬眠或睡眠神经元(hibernating or sleep neurons ) , 细胞的完整性可维持3~6个月, 但半影区由于缺乏氧气和营养物质,不能形成新的毛细血管,大量的脑组织仍然是缺血和无功能,适当的条件可促使半影区休克神经元复苏(Neurol Res 1998)。

半影区域的存在被怀疑已经有一段时间,是基于临床的观察,但是现在已经通过高压条件下使用高血浆氧浓度的单光子发射计算机断层成像(SPECT )来证明。重型颅脑损伤继发的缺氧-缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain damage HIBD)最初的损伤是缺氧(O2)致大脑发生瀑布样细胞损伤,其次是N -甲基- D-天冬氨酸(NMDA)受体激活,细胞内自由钙积累,线粒体功能障碍和其他大脑细胞的自由基变化,最终导致细胞通过凋亡或坏死而死亡,任何能有效地逆转每一步的干预,都可能有潜在的治疗效果(Biological Research 2016 )。

近年来较多的研究证明高压氧对颅脑损伤的治疗表现出明显的有氧代谢作用,这可能与高压氧治疗明显提高脑组织间氧分压有关(BtPO2>200mmHg),提高脑组织间氧分压,有助于改善线粒体功能的恢复,进一步唤醒半影区休克神经元细胞,抑制细胞凋亡。

外伤性脊髓损伤的特点是缺血和水肿,可能是血管麻痹和脊髓及其血管系统直接损伤的结果。脊髓微血管系统受损,导致灰质血供减少,周围充血。脊髓生理细胞可能发生初始损伤的24h内,随之发生的病理生理变化。科学的治疗需要增加血液,纠正脊髓灰质缺血和后续白质水肿。高压氧治疗(HBOT)脊髓损伤(SCI)的关键因素是减少脊髓损伤继发水肿和缺血的能力。有许多研究支持受伤后24小时内接受HBOT,这段时间是SCI病理生理后遗症进展的机会窗口。最初,是原本具有生理功能的脊髓永久性解剖破裂还是暂时性缺血和水肿,它们可能无法区分。根据临床的经验,在外伤后24小时内没有明显的脊髓解剖破裂的病人可能对高压氧治疗有反应。HBOT脊髓损伤(SCI)的概念与这种治疗脑损伤的应用是平行的,高压氧(HBO)减少水肿和缺血的能力是治疗的关键因素。

高压氧治疗SCI的机制:Nitesh P. et.al( 2017)SCI是一种复杂的疾病过程它涉及到原发和继发的伤害机制;脊髓损伤虽然没有特异性的治疗方法,目前的治疗侧重于减少SCI之后的继发性损伤。HBOT在几个实验研究中已经显示出有希望的神经保护作用,但是临床报告的数量有限。Holbach et al. ( 1998)发现MRI技术发现急性脊髓损伤发病4h ~ 21d脊髓肿胀达高峰的特征表现。较多学者认为脊髓解剖破坏和继发性血管损害后静脉淤滞,水肿,缺氧。如果不纠正,就会导致组织坏死,病变水平以下的功能丧失和瘫痪。HBOT的作用为高压氧能缓解脊髓灰质缺血缺氧,减少白质水肿。纠正了脊髓物质的损伤,脊髓挫伤的一些神经功能是可逆转的。

“脑卒中”是一个常用的术语,用来描述由于流向大脑的血液受到干扰而突然出现的神经缺陷,如虚弱或瘫痪。首选的术语是“缺血性脑卒中”或“脑梗死”。完全性脑卒中是一种持续时间超过24小时的急性非惊厥性神经功能障碍发作。短暂性脑缺血发作是一种持续时间少于24小时,通常持续时间少于30分钟的局灶性非惊厥性神经功能障碍发作。缺血性脑卒中发生时,血栓或栓子阻塞了通往大脑的动脉,阻塞或减少了流向大脑的血液,从而阻碍了氧气的运输。

高压氧在缓解缺血和缺氧中起到重要作用。这些是应用高压氧治疗脑缺血的最重要原因。在直径小于1.5毫米的血管中,如毛细血管,血流阻力更大,粘滞效应较小,因为红细胞(RBC)在通过管腔时呈柱状排列(Fahraeus - Lindqvist效应),而不是随机移动。在微循环障碍,如发生红细胞结块和循环减慢,血液粘度大大增加。红细胞会卡在内皮细胞伸入毛细血管腔的地方。血液流动可能会在不到一秒或更长的时间内完全阻塞。然而,一些血浆可能会渗出阻塞物。

HBO通过以下机制对脑缺血产生有益作用:

①在压力下溶解在血浆中的氧气会提高pAO2,即使在没有RBC的情况下也能滋养组织。

②氧气可以扩散到血管外。通畅毛细血管中的高氧张力和闭塞毛细血管中的低氧张力之间的梯度促进了扩散。这种机制可以为血管闭塞后的组织提供氧合。

③通过降低血液粘度、减少血小板聚集和增加红细胞变形能力,可以促进组织的氧气供应。

④HBO可以缓解脑水肿。高压氧通过其血管收缩作用,抵消了缺氧组织中毛细血管的血管扩张,减少了液体外渗。

⑤血脑屏障(BBB)在脑血管缺血时被破坏,HBO可降低血脑屏障的通透性, HBO治疗可减少大鼠和小鼠局灶缺血后早期和迟发性血脑屏障损伤和水肿。

⑥HBO还通过改善神经元的新陈代谢来减少神经元的肿胀。

⑦HBO通过改善围绕全缺血区域的半暗带的氧合,防止糖酵解和随后的细胞内乳酸酸中毒,并维持受损区域的脑代谢。

⑧在缺血性脑卒中大鼠模型中,高压氧治疗将骨髓干细胞动员到缺血区域,刺激营养因子的表达,并改善神经发生和胶质细胞增生。

这些作用可能有助于缺血性脑卒中后神经元的修复。

病理生理学的现代概念为使用高压氧治疗脑卒中提供了合理的基础。动物实验研究和不受控的人体试验已经证明了HBO治疗脑卒中后的有效性和安全性,建议同时使用高压氧和物理疗法治疗脑卒中患者可促进更快的康复。在HBO治疗期间对患者的客观评估显示100%的缓解率(痉挛或运动动力改善或两者兼有)。最重要的发现是,经过6周的日常治疗,物理治疗与HBO治疗结合并每天重复,这种益处会延长。在这个脑卒中溶栓和先进神经成像的现代时代,HBO可能有新的意义。如果在脑卒中发作后的最初几个小时内,或在成像证据显示脑组织可抢救的患者中,高压氧可用于延长溶栓或神经保护药物的使用时间。

高压氧与感染控制

高压氧(HBO)已被证明是各种内科和外科感染治疗有价值的辅助手段, 低氧会削弱宿主抵抗感染的防御机制。氧气与抗生素具有辅助作用,尤其是在厌氧感染,如气性坏疽。HBO在其他软组织感染的治疗中如坏死性筋膜炎、颅内脓肿、慢性骨髓炎和糖尿病足溃疡(Kaide和Khandelwal 2008)起着重要作用。

宿主对感染的防御机制:白细胞吞噬是对抗进入体内的微生物的最重要的防线。白细胞的杀伤能力在很大程度上取决于它们所能获得的氧气量。细菌杀灭通常包括两个阶段:第一阶段包括脱颗粒,在此阶段,被摄入的细菌暴露于从白细胞颗粒中提取的各种抗菌物质。第二个阶段是氧化阶段,它依赖于白细胞捕获的分子氧,并转化为高能自由基,如超氧化物、羟基自由基、过氧化物、醛次氯酸盐和次氯酸盐。自由基的产生速度,决定了细菌的杀灭,取决于局部的氧张力。因此,缺氧会导致白细胞杀伤能力的降低。当组织PO2水平低于30mmHg时,主要杀伤能力丧失。

组织中高浓度的氧气对那些在缺氧条件下茁壮成长的有机体是有害的,HBO在厌氧感染中的作用是公认的。然而,有氧细菌在接触HBO时表现出双相反应,在0.6~ 1.3 ATA的压力下,增长有所增强,但高于1.3 ATA是抑制。将组织PO2提高到对微生物的生长或代谢有不利影响的水平,所需要的氧气量与产生肺和中枢神经系统毒性症状的氧气量相同。因此,HBO的应用有两个目标:①将微生物暴露在给定的PO2中足够长的时间,从而对微生物生理产生不利影响,暴露时间不应长到产生组织毒性。②将培养菌置于间断高压氧中模拟临床情况,确定时间-剂量关系。Kaide and Khandel et al (2008)对结核分枝杆菌在2.8 ATA条件下,每天两次的3-h氧暴露持续5天后,结核分枝杆菌的生长明显受到抑制,而每天两次的2-h暴露在1.8 ATA条件下则效果较差,不同物种对增加的PO2有不同的反应。

HBO作为抗生素的辅助剂:一些杀菌抗生素如环丙沙星的效果是通过刺激病原体的有氧呼吸而增强的,而O2缺乏增加了它们的耐受性。慢性铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)肺部感染是ICU患者最常见白严重并发症。它的特点是在支气管粘液中存在耐抗生素的生物膜,其主要存在由多形核白细胞活性增强而导致的O2消耗区。复氧可通过恢复有氧呼吸而提高环丙沙星的易感性。Kolpen et al. (2016)在2.8 ATA条件下,使用100%的O2对P. aeruginosa菌株生物膜进行HBO处理,发现随着HBO提高环丙沙星治疗期间氧张力,环丙沙星联合高压氧治疗有可能改善P. aeruginosa 生物膜的形成和感染的治疗。铜绿假单胞菌是一种革兰氏阴性菌,在所有的医院感染中占6~22%。在感染铜绿假单胞菌的大鼠中,高压氧治疗2ATA,持续8天,每天35分钟,可显著降低死亡率和发病率,同时清除血液培养、支气管抽吸和皮肤活检中的细菌。Lima et al.(2015)研究了HBO (100% O2, 3ATA, 5h)联合亚胺培南对6株铜绿假单胞菌细菌计数和细菌超微结构的影响。结果表明,HBO增强了亚胺培南的作用,增加了巨噬细胞产生超氧阴离子,可能通过氧化机制杀灭细菌。

在医院获得的感染,大约80%是由需氧菌引起的。临床研究发现并不是HBO都有抗菌效果。使用在压力低于1.3 ATA的情况下,通过增强氧气输送到体内的损伤组织中,促进需氧细菌生长,必须增加到>1.3 ATA才能使氧的抑菌或杀菌发挥作用。有专家建议(Elliott et al. 1996)正常血流量和血氧含量并不排除感染组织缺氧的可能性,如下肢溃疡、糖尿病足等。对于大多数感染,使用100%氧气2.5 ATA,每次1小时,每天一次或最好一天两次,直到感染消失,这可能是一个临床有希望的选择。

放线菌病是一种厌氧感染,多见面部、胸部、腹壁-盆腔感染,HBO被推荐作为外科和抗微生物治疗的辅助治疗。HBO治疗毛真菌病:为闭塞血管远端组织提供氧气以实现局部组织存活,减少酸中毒和起杀菌剂的作用。白色念珠菌:体外观察单独增加大气压没有反应,但在压力下添加100%的氧气,PO2达900 mmHg生长受到抑制,1800 mmHg时杀死生物。高压氧治疗这种感染的临床应用和高压氧与抗真菌药物相互作用的研究已经被提出,但尚未经过临床试验。

HBO在感染的控制临床还包括坏死性筋膜炎、气性坏疽、颅内脓肿和糖尿病足溃疡(Kaide和Khandelwal 2008)。在所有这些过程中,建议高压氧与抗菌药物和积极的外科清创术同时使用。高压氧已被证明是药物和外科治疗各种感染的一个重要辅助医疗手段。缺氧可导致宿主对感染的防御机制破坏,氧与抗生素有辅助作用,特别是在气性坏疽等厌氧感染。高压氧在其他软组织感染和骨髓炎的治疗中起着重要的作用。

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